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Si tu suis l’actualité règlementaire, tu sais déjà qu’un grand changement est intervenu en France le 16 novembre dernier. Alors que la loi Jardé a été publiée au journal officiel le 5 mars 2012, les décrets d’application sont enfin sortis accompagnés de plusieurs arrêtés publiés en décembre 2016. Mais, que va-t-elle vraiment changer pour nous ? Nous avons voulu faire un point sur les nouveautés apportées par la loi Jardé. Cet article est le premier article d’une série portant sur la loi Jardé. Nous allons nous intéresser aujourd’hui aux nouveautés portant sur les soumissions règlementaires (ANSM/CPP).

Article rédigé par Sophie Hammer

Petit rappel : Nous ne sommes pas juristes. Si vous souhaitez une analyse plus poussée de ces textes, nous vous recommandons de contacter un juriste spécialisé ou d’effectuer une formation spécifique à ce sujet. Nous ne pourrons être tenus responsables de la mauvaise interprétation de ces textes.

Rappelez vous, une ordonnance modifiant la loi Jardé est parue au journal officiel le 16 juin 2016, cependant, ce texte n’a pas encore été ratifié par le parlement français, celui-ci n’est donc pas encore applicable pour le moment.

La classification des études

Pour rappel, la loi Jardé a modifié la terminologie des recherches, les termes « Recherche biomédicale » et recherche en « Soins courants » sont obsolètes. A partir de maintenant, il va falloir parler de « Recherche impliquant la personne humaine. ». Ces recherches sont divisées en plusieurs catégories :

• Les recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle. Il s’agit des anciennes recherches biomédicales soit les études interventionnelles sur les médicaments, sur les dispositifs médicaux, les produits cosmétiques et de tatouage, les produits biologiques (produits sanguins labiles, préparation de thérapie cellulaire, tissus, organes) ou les études hors produit de santé. Il s’agit des études « mentionnée au 1° de l’article L.1121-1 du Code de la santé publique (CSP) »,

• Les recherches interventionnelles « qui ne portent pas sur des médicaments et ne comportent que des risques et des contraintes minimes ». Ces études peuvent porter sur des produits de santé (hormis des médicaments) mais leur utilisation doit être faite dans le cadre de la pratique habituelle. De même ces études comportent des actes peu invasifs (prélèvement veineux sanguins dans le cadre de certaines limites, imagerie non invasive, …) La liste de ces interventions comprenant des actes à risques et contraintes minimes a été fixée par arrêté le 2 décembre 2016.
  Il s’agit des études « mentionnée au 2° de l’article L.1121-1 du CSP.
• Les recherches non-interventionnelles, dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle. Il s’agit des études « mentionnée au 3° de l’article L.1121-1 du CSP »,

Maintenant que nous sommes au clair sur la nouvelle terminologie, voyons les principales modifications qu’apporte cette loi et son décret d’application.

Les comités de protection des personnes

• Le tirage au sort

Les Comités de protection des personnes (CPP) ne sont plus sélectionnés dans l’inter-région de l’investigateur coordonnateur national comme c’était le cas avant, mais tirés au sort. A terme, le secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine réaliserait ce tirage au sort. Mais à ce jour, celui-ci n’est pas encore opérationnel.

Pour le moment, le tirage au sort est donc réalisé via le site internet du fichier VRB (Le fichier recensant les volontaires sains) : ici.

Le tirage au sort doit être réalisé le jour de l’envoi du dossier au CPP. Il n’est donc pas possible de faire le tirage au sort si le dossier de soumission n’est pas totalement finalisé. En effet, si le dossier de soumission n’est pas soumis sans délais au CPP, le CPP annule le tirage au sort.

A noter, le numéro ID-RCB, auparavant utilisé uniquement pour les demandes d’autorisation portant sur les recherches biomédicales devra à présent être demandé pour toutes les recherches portant sur la personne humaine, qu’elle soit interventionnelle ou non, puisque ce numéro est nécessaire afin de procéder au tirage au sort du CPP. Petite subtilité, l’interface n’étant pas encore à jour, il est demandé de sélectionner « Autres recherches biomédicales » pour les recherches à risques et contraintes minimes et les études non-interventionnelles, au moment de ta demande d’attribution de numéro.

• Possibilité d’appliquer une procédure allégée :

Le délai de revue par le CPP est passé de 35 jours à 45 jours, et jusqu’à 60 jours dans le cadre d’une recherche interventionnelle mentionnée au 1° de l’article L.1121-1 du CSP.

Une procédure allégée peut être appliquée pour la revue des études interventionnelles ayant des risques et contraintes minimes, des études non-interventionnelles et des modifications substantielles de toute étude portant sur la personne humaine. Cette procédure simplifiée permet l’évaluation de l’étude par un comité restreint composé de deux représentants des deux collèges (médical et sociétal) dont au moins une personne compétente en biostatistique/épidémiologie et le président ou le vice-président, par conférence téléphonique ou vidéoconférence, sur rapport de l’un des membres. Cependant, le dossier pourra être renvoyé en séance plénière en cas de complexité du dossier ou si le CPP envisage de rendre un avis défavorable.

Cette mesure vise clairement à réduire le temps de traitement des études « simples ».

• Et en cas d’avis défavorable ?

Un seul autre CPP peut être saisi dans un délai d’un mois suivant l’émission de l’avis défavorable, via un nouveau tirage au sort (avant, ce délai était de 15 jours)

L’ANSM

Ici, une petite modification : l’autorisation de l’ANSM ne doit plus être expresse pour les thérapies innovantes et « les médicaments dont le principe actif contient des composants d’origine biologique humaine ou animale »

En résumé :

Communications entre ANSM/CPP/demandeur

• Un nouveau système d’échanges d’informations.

Le nouveau secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine, en plus d’assurer le tirage au sort des CPP, gèrera également les échanges entre CPP/demandeur (le promoteur ou la CRO désignée par le promoteur), CPP/ANSM et CPP/CNIL: ce secrétariat réceptionnera les dossiers de soumission au CPP, demandera les informations supplémentaires au demandeur, informera les CPP des retraits et suspensions des autorisations de lieux de recherche et arrêt d’un Investigateur, informera l’ANSM des avis rendus par le CPP, …

En résumé :

• Demandes du CPP lors de l’instruction des recherches interventionnelles mentionnées au 1° de l’article L.1121-1 du CDP : elles sont transmises par le demandeur a l’ANSM dès qu’il en a connaissance,
• Information de l’ANSM des avis rendus par le CPP : secrétariat de la commission nationale des recherches impliquant la personne humaine,
• Information du CPP de l’autorisation de l’ANSM : ANSM. (Avant, c’était le demandeur qui devait le faire).
• Un nouvel acteur :

Cette nouvelle Commission nationale des recherches impliquant la personne humaine a plusieurs missions :

• Coordonner et harmonier le fonctionnement des CPP au moyen de recommandations,
• Réunir les CPP au moins une fois par an,
• Donner son avis sur toute question relative à l’interprétation des textes relevant de la compétence exclusive des CPP,
• Diffuse à l’ensemble des CPP pour information les avis favorables et les analyse en vue d’élaborer des recommandations,
• Elabore le référentiel d’évaluation des CPP et organise leur évaluation,
• Elabore un programme de formation des membres des CPP.

Voici les principales modifications en ce qui concerne les demandes d’avis au CPP et d’autorisation à l’ANSM. Cependant, lorsque tu prépareras tes dossiers de soumission, pense à aller relire les nouveaux arrêtés publiés au Journal Officiel en décembre 2016. Les avis aux promoteurs se trouvant sur le site de l’ANSM ne sont pas encore à jour.

Ces mesures marquent une augmentation de la charge de travail des CPP, cependant, certaines mesures ont été prises afin de faciliter leur travail, notamment administratif. Espérons que la Comission Nationale des recherches impliquant la personne humaine soit mise en place rapidement.

Quoi qu’il en soit, la décret d’application du 16 novembre 2016 a été suspendu pour les recherches portant sur les cosmétiques et les tatouages le 8 février 2017 – tu trouveras l’ordonnance ici – au vu de la quantité de travail requis pour l’évaluation de ces dossiers.

Mise à jour 24 juin 2020 : « L’ordonnance du 16 juin 2016 a été ratifiée par la loi du 24 juillet 2019 relative à l’organisation et à la transformation du système de santé.

Le Système d’Information des Recherches Impliquant la Personne Humaine (SI RIPH) a ouvert officiellement le 2 juillet 2018. La plateforme VRB n’est plus disponible depuis cette date que pour l’enregistrement des volontaires sains. Le tirage au sort d’un CPP dans le cadre d’une recherche impliquant la personne humaine se fait donc par le biais de la plateforme https://cnriph.sante.gouv.fr/. En cas de modifications substantielles, la demande doit être envoyée au même CPP désigné initialement, sur la même plateforme.

En cas d’avis défavorable, le promoteur peut demander le réexamen de son projet par un autre comité. Il devra alors cliquer sur le bouton « Demander un second avis » apparu à la suite de l’émission de l’avis défavorable du CPP lors de la première demande d’avis sur la plateforme. Le formulaire sera prérempli et il n’y aura plus qu’à télécharger les documents du dossier de soumission et le soumettre pour tirage au sort.

En outre, le numéro d’enregistrement « numéro ID-RCB » de l’essai doit dorénavant se faire via la base EudraCT pour les recherches de catégorie 1 ou sur le site de l’ANSM pour les recherches de catégorie 2 ou 3. »

Sources :

Ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine

http://social-sante.gouv.fr/systeme-de-sante-et-medico-social/recherche-et-innovation/article/recherches-impliquant-la-personne-humaine

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000006685827&cidTexte=LEGITEXT000006072665&dateTexte=20080129

http://www.delsolavocats.fr/sdv/lexecution-du-decret-de-la-loi-jarde-est-suspendue-pour-les-recherches-sur-les-cosmetiques-premiere-etape/#more-1597

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If you follow regulatory news, you already know that a major change took place in France on November 16th. While the Jardé law was published in the official gazette on March 5, 2012, the implementing decrees are finally released, followed by several decrees published in December 2016. But, what will it really change for us? We wanted to provide an overview of the novelties brought by the Jardé law. This article is the first article in a series on the Jardé law. Today, we will be focusing on new developments in regulatory submissions (ANSM/IRB).

Article written by Sophie HammerSmall reminder: We are not lawyers. If you would like further analysis of these texts, we recommend that you contact a specialist lawyer or do a specific training on this subject. We cannot be held responsible for the misinterpretation of these texts.

Remember, an order modifying the Jardé law was published in the official gazette on June 16, 2016, however, this text has not yet been ratified by the French parliament, so it is not yet applicable at the moment.

The classification of studies

As a reminder, the Jardé law has modified the terminology of the research, the terms « Biomedical research » and research in « Routine care » are obsolete. From now on, it will be necessary to speak of « Research involving the human person. » This research is divided into several categories:

• Interventional research that involves intervention on the person not justified by his/her usual care. These include old biomedical researches, such as interventional studies on medicines, medical devices, cosmetic and tattoo products, biological products (labile blood products, preparation of cell therapy, tissues, and organs) or studies out of product health. These are the studies referred to in 1 ° of Article L.1121-1 of the Public Health Code (PHC)
• Interventional researches « that do not involve drugs and involves only minimal risks and constraints ». These studies may involve health products (excluding medicines), but their use should be made as part of the usual practice. Similarly, these studies include minimally invasive procedures (blood sampling within certain limits, non-invasive imaging, etc.). The list of interventions involving acts with minimal risks and constraints was set by decree on 2 December 2016.

These are the studies referred to in 2 ° of Article L.1121-1 of the PHC.

• Non-interventional researches, in which all acts are practiced and products used in the usual way. These are the studies referred to in 3 ° of Article L.1121-1 of the PHC,

Now that we are clear on the new terminology, let us look at the main changes brought about by this law and its implementing decree.

Institutional Review Board,

• The draw

The IRBs are no longer selected in the inter-region of the national coordinator investigator as was the case before, but selected by drawing. In the long term, the secretariat of the national commission for researches involving the human person would carry out this random draw. But to date, this one is not yet operational.

For the moment, the draw is therefore made via the website of the VRB file (the file identifying the healthy volunteers): here.

The draw must be made on the day of dispatch of the file to the IRB. It is therefore not possible to conduct the draw if the submission dossier is not completely finalized. Indeed, if the submission dossier is not submitted without delay to the IRB, the IRB cancels the draw.

It should be noted that the ID-RCB number, previously used only for authorization applications for biomedical researches, should now be requested for all researches involving the human person, whether interventional or not, since this number is necessary to proceed with the IRB’s random draw. As the interface is not yet up-to-date, it is requested to select « Other biomedical researches » for researches at minimal risks and constraints and non-interventional studies, at the time of the request for number assignment.

• Possibility of applying a lighter procedure:

The review period by the IRB increased from 35 days to 45 days and up to 60 days in the context of an interventional research mentioned in 1 ° of article L.1121-1 of the PHC.

A lighter procedure can be used for reviewing interventional studies with minimal risks and constraints, non-interventional studies and substantial changes to any study involving the human person. This simplified procedure allows for evaluation of the study by a select committee composed of two representatives from the two colleges (medical and societal), including at least one person competent in biostatistics/epidemiology and the president or vice-president, by conference call or videoconference, upon the report of one of the members. However, the dossier may be referred to the plenary in case of complexity of the file or if the IRB intends to give an unfavorable opinion.

This measure is clearly aimed at reducing the processing time for « simple » studies.

• And in case of unfavorable opinion?

Only one other IRB can be seized within one month following the issuance of the unfavorable opinion, via a new random draw (before, that time was 15 days)

The ANSM

Here, a small modification: the authorization of ANSM should no longer be express for innovative therapies and « medicines whose active ingredient contains components of human or animal biological origin »

In summary:

Evaluation deadlines	ANSM	IRB
Intervention researches that involve intervention on the person not justified by his or her usual care	No change in deadlines: 60 days excluding special cases (90 days to 180 days for studies on therapy drugs Innovative, products composed of GMOs…)	Between 45 days and 60 days (before, 35 days) ð This period shall count from the date of receipt notified within 10 days of receipt of the complete file by the national commission for researches involving the human person
Interventional researches that do not involve drugs and involves only minimal risks and constraints	Non-submitted	45 days
Non-interventional researches, in which all acts are performed and products used in the usual way	Non-submitted	45 days (before, these studies were not subject to the IRB)
Substantial change	35 days With the possibility of extending this period of 10 days if the ANSM considers that additional information is necessary to it to decide. The promoter is then informed of the duration and reasons for the extension.	45 days

4. Communications between ANSM/IRB/Applicant

• A new system for the exchange of information.

The new secretariat of the national commission for researches involving the human person, in addition of making the random draw of the IRB, will also manage the exchanges between IRB/applicant (the promoter or the CRO designated by the promoter), IRB/ANSM and IRB/CNIL: this secretariat will receive the submission files to the IRB, request the additional information from the applicant, inform the IRBs of the withdrawals and suspensions of the authorizations of places of research and ruling of an investigator, inform the ANSM of the opinions given by the IRB, …

In summary:

• Requests of the IRB during the investigation of the interventional researches mentioned in 1 ° of Article L.1121-1 of the PHC: they are transmitted by the applicant to the ANSM as soon as he is aware of it,
• Information of the ANSM on the opinion given by the IRB: the secretariat of the national commission for researches involving the human person,
• Information of the IRB on the authorization of ANSM: ANSM. (Before, it was the applicant who had to do it).
• A new actor:

This new national commission for researches involving the human person has several missions:

• Coordinate and harmonize the functioning of the IRBs through recommendations,
• Bring together the IRBs at least once a year,
• To give its opinion on any question relating to the interpretation of the texts falling under the exclusive competence of the IRBs,
• Disseminate to all IRBs for information on favorable opinions and analysis to elaborate recommendations,
• Elaborates the evaluation framework for IRBs and organize their evaluation,
• Develop a training program for IRB members.

These are the major changes about the opinion applications to the IRB and authorization applications to the ANSM. However, when you prepare your submission files, think about rereading the new decrees published in the Official Journal in December 2016. Notices to the promoters on the site of the ANSM are not up to date.

These measures mark an increase of the IRB’s workload, however, some measures have been taken to facilitate their work, including administrative work. Let us hope that the national commission for researches involving the human person is put in place quickly.

In any case, the application decree of November 16, 2016 was suspended for research on cosmetics and tattoos on February 8, 2017 – you will find the order here – given the amount of work required for the evaluation of these files.

Update June 24, 2020: « The order of June 16, 2016 was ratified by the law of July 24, 2019 relating to the organization and transformation of the health system. The Information System for Research Involving the Human Person (SI RIPH) officially opened on July 2, 2018. The VRB platform has only been available since this date for the registration of healthy volunteers. The draw of a IRB in the context of research involving the human person is therefore done through the platform https://cnriph.sante.gouv.fr/. In the event of substantial modifications, the request must be sent to the same IRB initially designated, on the same platform. In the event of an unfavorable opinion, the sponsor may request the review of his project by another committee. He must then click on the « Request a second opinion » button which appeared following the issuance of the negative opinion by the IRB during the first request for an opinion on the platform. The form will be pre-filled and all you have to do is download the documents from the submission dossier and submit it for drawing lots. In addition, the registration number « ID-RCB number » of the trial must now be done via the EudraCT database for category 1 researches or on the ANSM website for category 2 or 3 researches.  »

Sources:

Ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016 relative aux recherches impliquant la personne humaine

http://social-sante.gouv.fr/systeme-de-sante-et-medico-social/recherche-et-innovation/article/recherches-impliquant-la-personne-humaine

https://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000006685827&cidTexte=LEGITEXT000006072665&dateTexte=20080129

http://www.delsolavocats.fr/sdv/lexecution-du-decret-de-la-loi-jarde-est-suspendue-pour-les-recherches-sur-les-cosmetiques-premiere-etape/#more-1597{:}