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Article rédigé par la Société Pharmaspecific, spécialiste en recherche clinique

Voici 5 points à ne pas oublier quand on est ARC, TEC ou de chef de projet. Certains préjugés ont la vie dure et parfois, nous faisons des choses qui ne sont pas exigés par la loi française… nous faisons cela car « c’est demandé par le Sponsor », d’autre fois, nous avons appris certaines choses et nous les avons tout simplement … oubliés.

1. Les personnes participant à une recherche clinique doivent être informées des résultats lors du rapport final.  

Le dernier alinéa de l’article L. 1122-1 du CSP dispose qu’à l’issue de la recherche, la personne qui s’y est prêtée a le droit d’être informée des résultats globaux de cette recherche, selon les modalités qui lui seront précisées dans le document d’information. La date effective de la fin de la recherche est « le terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche ou, le cas échéant, le terme défini dans le protocole » (article R. 1123-59 du CSP). Il est également prévu que dans un délai d’un an suivant la fin de la recherche, un rapport final est établi par le promoteur et que les investigateurs sont informés des résultats de la recherche par l’investigateur coordonnateur ou le promoteur (article R.1123-60 du CSP) (cf. également question 9.1 du présent document). Ainsi, les personnes peuvent être informées des résultats de la recherche par l’investigateur, après la rédaction du rapport final (FAQ ANSM).

En tant que membre du promoteur, lorsque l’on travaille sur une étude, on informe les investigateurs du rapport final. Par contre, on oublie parfois que les patients doivent être informés des résultats de l’étude. Les promoteurs ou les chefs de projet étrangers ne font pas toujours attention à ce point. C’est à nous, ARC français de le signaler et de rappeler que cela doit être fait comme le demande la loi. Les associations de patients se plongent d’ailleurs sur le problème. Un patient ne peut pas recevoir un rapport d’étude qui est bien trop complexe … C’est l’investigateur qui va l’en informer. La question est la suivante : « Comment fournir l’information de manière pertinente au patient ? »

2.L’investigateur n’a aucune obligation de contresigner les bilans biologiques pour attester de sa prise de connaissance.

Non, il n’est pas exigé dans les BPC (décision du 24 novembre 2006 fixant les règles de bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain) que l’investigateur contresigne le compte rendu d’analyses qui constitue un document source.

La prise de connaissance par l’investigateur de ces comptes rendus d’analyses doit être documentée et peut, par exemple, être mentionnée dans le dossier médical de la personne qui se prête à la recherche évitant ainsi toute ambiguïté sur l’apposition d’une signature sur un document émis par un autre spécialiste, biologiste par exemple. Cette prise de connaissance par l’investigateur lui permet notamment d’identifier les résultats d’analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour l’évaluation de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale pour le cas échéant pouvoir respecter les exigences de notification au promoteur (articles L.1123-10 et R.1123-54 du CSP et point 4.11 des BPC). L’investigateur doit s’assurer que les données provenant de ces comptes rendus sont disponibles et, le cas échéant, enregistrées dans les cahiers d’observation au fur et à mesure, de manière exacte, complète et lisible et sont cohérentes par rapport aux documents sources dont elles proviennent. (FAQ ANSM)

Ce point de vue de l’ANSM est plutôt intéressant. Je comprends ici que, temps que l’investigateur documente la prise de connaissance des comptes rendus dans le dossier médical, il n’a pas besoin de signer les comptes rendus. Seul problème, cela n’est pas toujours documenté dans les dossiers médicaux par les investigateurs … Pour l’instant je continue à demander qu’ils contresignent les bilans biologiques. Cela me parait plus simple que de leur demander de changer la manière dont ils rédigent leur compte-rendu.

3.Le dossier médical du patient doit préciser clairement les modalités de signature du consentement éclairé.

Le dossier de la personne qui se prête à la recherche correspond au dossier médical avec l’ensemble des documents réunissant les informations personnelles et médicales concernant cette personne (par exemple dossier hospitalier, fiche d’observation…). Ces informations sont relatives à la santé d’une personne qui peut être malade ou ne présenter aucune affection.

Pour les usagers du système de santé, les informations devant figurer dans le dossier médical sont prévues au premier alinéa de l’article L. 1111-7 et aux articles R. 1112-2 et R. 1112-3 du CSP.

Dans le cadre de la recherche, ce dossier sert à la vérification de l’authenticité et de la cohérence des informations recueillies dans le cahier d’observation et si nécessaire à compléter ou à corriger ce cahier, pour autant que les conditions réglementant l’utilisation et la consultation de ces documents soient respectées.

La participation de la personne à la recherche ainsi que les modalités du recueil de son consentement et de la délivrance de l’information en vue de le recueillir sont précisées dans ce dossier. (FAQ ANSM)

Il est clair ici que la modalité de recueil du consentement doit être documenté dans le dossier médical. La modalité est la manière dont le médecin a obtenu le consentement éclairé. Une simple phrase : « Consentement signé ce jour » pour documenter le recueil du consentement n’est pas suffisante. Par contre, Il n’y a pas de phrase-type.

De nombreux promoteurs proposent de reprendre les idées suivantes :

• Le patient a pu poser toutes les questions souhaitées,

• La signature du consentement a eu lieu avant toute procédure de l’étude,

• Une copie ou un exemplaire a été donné au patient.

C’est à mon avis une bonne idée 🙂

 4.Le promoteur d’un essai clinique doit commencer à recueillir et évaluer les événements indésirables pour un patient donné à partir de la signature du consentement et non à partir de la date de la prise du médicament à l’étude.

La réglementation relative aux recherches biomédicales exige le recueil et l’évaluation des événements indésirables survenant au cours de la recherche comprenant notamment ceux liés au produit et ceux liés aux procédures de l’essai clinique. Le recueil par l’investigateur puis le promoteur des événements et des effets indésirables mentionnés à l’article L. 1123-10 du CSP est réalisé à partir de la date effective de commencement de la recherche correspondant à la date de la signature du consentement par la première personne qui se prête à la recherche. Pour un participant donné, ce recueil débute à partir de la date de la signature du formulaire de consentement.

Un événement indésirable est défini comme toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche (article R. 1123-39, 1°). Un effet indésirable d’un médicament expérimental est défini comme toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée (article R. 1123-39, 3°)(FAQ ANSM)

 Il arrive que certain promoteur récupère les AE à partir de la prise de traitement…A priori, l’ANSM n’est pas d’accord avec ce point…No comment, je suis d’accord avec l’ANSM 😉

5.Le certificat de lot et le certificat d’analyse sont à fournir au pharmacien quand on lui transmet les médicaments expérimentaux.

Lorsqu’une recherche biomédicale portant sur un médicament est conduite dans un établissement de santé disposant d’une pharmacie à usage intérieur (PUI), le promoteur communique préalablement au pharmacien chargé de la gérance, pour information (article R.1123-64 du CSP et point 5.12.3 de la décision en date du 24 novembre 2006 du directeur général de l’Afssaps devenue ANSM relative aux BPC pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain) :

– le titre et l’objectif de la recherche ;

– les renseignements suivants concernant le médicament expérimental :

o la forme pharmaceutique, le ou les numéros de lot et la date de péremption du médicament expérimental ;

o pour le médicament expérimenté ou utilisé comme référence, sa dénomination spéciale ou scientifique ou son nom de code, sa composition qualitative et quantitative en substances actives et en constituants de l’excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament, en utilisant les dénominations communes internationales lorsqu’elles existent ou, à défaut, les dénominations de la pharmacopée européenne ou française ;

o pour un placebo, sa composition ;

– la brochure pour l’investigateur mentionnée à l’article R. 1123-20 du CSP ;

-les éléments du protocole de la recherche utiles pour la détention et la dispensation des médicaments et produits employés ;

– l’identité du ou des investigateurs et le ou les lieux concernés dans l’établissement ;

– la date à laquelle il est envisagé de commencer la recherche et la durée prévue de celle-ci.

Le pharmacien dispose également du certificat de lot signé par la personne qualifiée et le cas échéant, du certificat d’analyse des ME expédiés (Point 8.2.16 de la décision en date du 24 novembre 2006 du directeur général de l’Afssaps devenue ANSM relative aux BPC pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain). Le certificat de lot répond au modèle harmonisé présenté en annexe 3 de la ligne directrice particulière 13 des BPF (décision en date du 13 janvier 2011 du directeur général de l’Afssaps devenue ANSM relative aux BPF). (FAQ ANSM)

 Il arrive que certain promoteur envoie les traitements sans fournir le certificat de lot et le certificat d’analyse. En tant qu’ARC, nous nous s’assurons que le classeur de l’investigateur est bien à jour. C’est à nous également de vérifier si ces documents sont bien envoyés et rangés dans le classeur de l’investigateur (ou du pharmacien). Je te laisse donc vérifier ce point au plus vite J

 Et toi que penses-tu des réponses de l’ANSM ? Dis-nous tout dans les commentaires.

Tu trouveras toutes ces informations et pleins d’autres très intéressantes dans le FAQ (foire aux questions/Frequently asked questions) de l’ANSM. Bonne lecture !

Sources : FAQ de l’ANSM (2012)

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Here are 5 points to remember when you’re CRA, CSC or project manager. Certain prejudices die hard and sometimes we do things that are not required by French law … we do this because « it is requested by the Sponsor », other times, we learned some things and we have simply…forgotten.

1. Persons participating in a clinical research must be informed of the results in the final report.

The last paragraph of Article L. 1122-1 of the CSP provides that at the outcome of the research, the person who has consented to it has the right to be informed about the overall results of this research, in the manner that will be clarified to him in the information document. The effective date of the end of the research is « the term of the participation of the last person consenting to research or, where applicable, the term defined in the Protocol » (Article R. 1123-59 of the CSP). It is also expected that within a period of one year following the end of the research, a final report is prepared by the promoter and that the investigators are informed of the results of research by the coordinating investigator or promoter (Article R. CSP 1123-1160) (see also question 9.1 of this document). Thus, people can be informed of the results of research by the investigator after the final report (FAQ ANSM).

As a member of the promoter, when working on a study, the investigators are informed of the final report. However, they sometimes forget that patients should be informed of the results of the study. Promoters or foreign project managers do not always pay attention to this point. It is to us, French CRA to report it and remind that it should be done as required by law. Patient associations plunge, by the way, on the issue. A patient cannot receive a study report that is far too complex … It is the investigator who will inform him. The question is: « How to provide information in a relevant way to the patient? »

2. The investigator has no obligation to countersign biological balance sheets to prove his acknowledgement.

No, it is not required in the GCP (decision of 24 November 2006 establishing the rules of good clinical practice for biomedical research involving human medicines) that the investigator countersigns the report of analysis which is a source document.

The acknowledgment by the investigator of these reports of analysis should be documented and may, for example, be mentioned in the medical record of the person consenting to research, thus avoiding any ambiguity on signing a document issued by another specialist, biologist for example. This acknowledgment by the investigator enables him to identify the abnormal analysis results identified in the protocol as critical to the assessment of the safety of persons consenting to biomedical research as appropriate to meet the notification requirements to the promoter (L.1123-10 articles and R.1123-54 CSP and point 4.11of GCP). The investigator must ensure that the data from these reports are available and, if applicable, recorded in case report forms gradually, accurately, completely and legibly and are consistent with the documents sources from which they originate. (FAQ ANSM)

This view of the ANSM is rather interesting. I understand that here, as long as the investigator documents the acknowledgement of reports in the medical record, he does not need to sign the reports. Only problem, it is not always documented in the medical records by investigators … For now, I keep asking they countersign the biological balance sheets. This seems simpler to me than ask them to change the way they write their report.

3. The patient’s medical record must clearly specify the conditions for signing the informed consent.

The record of the person who consents to research corresponds to the medical file with all documents bringing together the personal and medical information about the person (e.g. hospital record, observation sheet…). This information is related to the health of a person who may be sick or does not show any affection.

For users of the health system, the information to be contained in the medical records is in the first paragraph of Article L. 1111-7 and Articles R. 1112-2 and R. 1112-3 of the CSP.

As part of the research, this file is used to verify the authenticity and consistency of information collected in the report form and if necessary to complete or correct these specifications, provided that the conditions regulating the use and consultation of these documents are observed.

The participation of the person to the research and the terms of obtaining his consent and providing information to gather it are specified in this file. (FAQ ANSM)

It is clear here that the method of obtaining consent must be documented in the medical record. The modality is how the doctor obtained informed consent. A simple phrase: « Consent signed today » to document obtaining consent is not sufficient. However, there is no sentence-type.

Many promoters offer to pick up the following ideas:

• The patient was able to ask all the required questions,
• The signature of consent occurred before any procedure of the study,
• A copy was given to the patient.

In my opinion, this is a good idea 🙂 

4. The promoter of a clinical trial must begin to collect and assess adverse events for a given patient from the signature of the consent and not from the date of taking the study drug.

The regulation of biomedical research requires the collection and evaluation of adverse events occurring during the research including in particular those related to the product and those related to the clinical trial procedures. The collection by the investigator and promoter of events and adverse events mentioned in Article L. 1123-10 of the CSP is made from the actual date of commencement of the research corresponding to the date of consent signature by the first person consenting to research. For a given participant, this collection starts from the date of signing the consent form.

An adverse event is defined as any untoward medical incidence that occurs in a person consenting to biomedical research that this event is related or not to research or product to which this research relates (Article R. 1123-39, 1). An adverse effect of an experimental drug is defined as any untoward and unintended responses to an experimental drug regardless of the administered dose (Article R. 1123-39, 3) ( FAQ ANSM)

Sometimes some promoter recovers AEs from taking treatment… A priori, the ANSM does not agree with this… No comment, I agree with the ANSM

5. The batch certificate and analysis certificate are to be provided to the pharmacist when you transmit the experimental drugs.

When biomedical research involving a drug is taken to a health facility with internal use pharmacy (IUP), the promoter shall notify beforehand the pharmacist responsible for the management, for information (Article R.1123-64 CSP and point 5.12.3 of the decision on 24 November 2006 of the Director General of the Afssaps became ANSM on GCP for biomedical research involving human medicines):

– The title and objective of the research;

– The following information about the experimental drug:

o the pharmaceutical form, or lot numbers and expiry date of the experimental product;

o for the experienced drug or used as a reference, its special or scientific name or code name, its qualitative and quantitative composition in active substances and constituents of the excipient, knowledge of which is essential for proper administration of the drug, using International Nonproprietary Names, where they exist, or failing that, the names of the European or French Pharmacopoeia;

o for a placebo, its composition;

– The investigator’s brochure mentioned in Article R. 1123-20 of the CSP;

– the elements of the protocol of useful research for the possession and dispensing of medicines and used drugs;

– The identity of the investigators and the location(s) involved in the establishment;

– The date on which it is planned to start the research and its anticipated duration.
The pharmacist also has the batch certificate signed by the qualified person and, if applicable, the analysis certificate of ME shipped (Point 8.2.16 of the decision on 24 November 2006 of the Director General of the Afssaps became ANSM related to GCPs for biomedical research involving human medicines). The batch certificate meets the harmonized model presented in Appendix 3 of the particular guideline 13 of BPF (decision on 13 January 2011 of the Director General of the Afssaps became ANSM related to BPF). (FAQ ANSM)

Sometimes promoter sends some treatments without providing the batch certificate and the analysis certificate. As CRAs, we will ensure that the investigator’s workbook is up to date. It is for us also to check if the documents are sent and stored in the Investigator’s workbook (or the pharmacist). So I let you check this point fast J

And you what do you think of ANSM answers? Tell us everything in the comments.

You’ll find all this information and many others very interesting in the FAQ (Frequently Asked Questions) of ANSM. Good reading!

Sources: FAQ ANSM (2012){:}