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Article rédigé par la Société Pharmaspecific, spécialiste en recherche clinique

 7 clés à savoir sur les événements indésirables graves

Suite à l’incident de Rennes en Janvier dernier, le Ministère de la Santé a publié une circulaire rappelant les obligations aux promoteurs (et à leur représentant CRO) concernant la déclaration des hospitalisations dans le cadre des essais cliniques sur volontaires sains. Cette circulaire permet de comprendre ce qui s’est passé dans le cadre de cet essai de Phase I. Cependant, dans le cadre des essais cliniques de phases II à IV, le risque est également bien réel.

Les investigateurs doivent faire attention lors de la participation des patients, les ARC et les TEC doivent rester vigilants ! Nous allons te donner quelques conseils pratiques sur le thème des SAE, que tu sois ARC ou TEC. En effet le sponsor de l’étude doit être informé dans les meilleurs délais afin de décider s’il poursuit l’étude ou s’il décide de l’arrêter prématurément.

Parlons un peu de la pratique …

1. SAE règle n°1 : Déclare immédiatement les suivis des SAE au même titre que les SAE initiaux

Lorsqu’un centre reçoit des informations, même basiques sur un SAE déjà déclaré, il est primordial de transmettre immédiatement le suivi de ce SAE ! En effet, il est important de garder en tête qu’un suivi de SAE est aussi important que la déclaration initiale du SAE. Certaines informations, qui pourraient paraitre anodines, peuvent devenir très importantes pour les services de Pharmacovigilance. Alors s’il te plaît, déclare les suivis de SAE et ce, dans les 24h (il s’agit du délai prévu dans la grande majorité des protocoles d’essais cliniques) au même titre que les SAE initiaux.

2.  SAE règle n°2 : N’attends pas la signature de l’investigateur si tu sais que c’est un SAE

Tu es ARC, tu retrouves un SAE non déclaré dans un dossier et tu n’as pas pu rencontrer l’investigateur pour en discuter ?

Tu es TEC et ton investigateur est absent ?

Tu peux quand même déclarer le SAE sans attendre à la Pharmacovigilance. Si des modifications doivent être faites par la suite ou si le SAE doit être annulé par ton investigateur, elles le seront par la suite !

Un SAE doit être déclaré sans attendre dans les 24h suivant sa prise de connaissance (par l’investigateur ou par l’un des membres de l’équipe investigatrice)

Tu n’as pas de formulaires de SAE dans l’immédiat ? Envoie un email à la Pharmacovigilance 🙂

3. SAE règle n°3 : Déclare ton SAE s’il arrive le week-end ou le vendredi soir !

N’attends pas le Lundi suivant pour le déclarer. En effet, des choses importantes peuvent se passer durant le week-end et en plus, si la déclaration n’est pas faite dans les temps, il s’agira d’une violation au BPC. Ton investigateur principal et les co-investigateurs doivent donc être au courant qu’ils doivent effectuer la déclaration dans les 24 h obligatoirement, et cela même durant le week-end. Le fait que tu ne sois pas là n’est pas une raison. Fais passer le message !

Si tu n’as pas le formulaire adéquate, tu peux déclarer un SAE avec un minimum d’informations et cela par email. Indiques-y :

1. N° de protocole
2. Numéro du centre / nom de l’investigateur principal
3. Initiales patient (si autorisé par le protocole) / numéro du patient
4. Intitulé du SAE ou symptômes

4. SAE règle n°4 : Déclare ton SAE même si ton patient est hospitalisé dans un autre hôpital et que tu n’as pas de comptes rendus !

Idem, tu peux compléter ton formulaire de SAE avec les informations disponibles. Il te faut à minima un intitulé de SAE (ex : « Symptômes »).

5. SAE règle n°5 : Les AE de grade 4 sont de potentiels SAE

La définition d’un grade 4 selon le NCI-CTCAE version 4.03 est : « mise en jeu du pronostic vital, intervention d’urgence indiquée ».

Pour rappel la définition d’un événement indésirable est la suivante :

« Conformément au 1° de l’article R. 1123-39 du Code de la Santé Publique, toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. »

En clair, un « Événement indésirable » n’implique pas nécessairement de relation causale avec le produit étudié. Il peut s’agir d’un signe, d’un symptôme ou d’une affection qui apparaît ou s’aggrave pendant la période d’observation.

Pour rappel la définition d’un événement indésirable grave est la suivante :

« Conformément au 6° de l’article R. 1123-39 du Code de la Santé Publique, tout événement ou effet indésirable qui entraîne la mort, met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l’hospitalisation, provoque une incapacité ou un handicap important ou durable, ou bien se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale, quelle que soit la dose administrée. »

Cela peut également être un événement médical important (par exemple, un avortement spontané ou provoqué).

La menace du pronostic vital est un des critères d’un SAE. Fais donc attention aux AE de grade 4 (ex. en Oncologie : thrombocytes, PNN, hémoglobine) qui doivent être déclarés en tant que SAE. Renseigne-toi auprès de ton investigateur et du medical monitor pour savoir s’ils considèrent qu’il y a une réelle menace du pronostic vital. Il est possible que cela puisse être reconnu comme un événement médical important. Pose la question et documente la réponse dans ton rapport et dans ta lettre de suivi. Demande à l’investigateur d’en faire de même dans son dossier médical.

6. SAE règle n°6 : Gravité et causalité

Pour les AE comme pour les SAE, l’investigateur doit documenter dans le dossier médical la gravité et la causalité.

1. La gravité : c’est-à-dire le grade 1, 2, 3, 4 (ex en Oncologie) ou « Léger », « Modéré » ou « Sévère » (pour les autres pathologies).
2. La causalité : c’est-à-dire à quoi cela est lié : au traitement à l’étude ou à autre chose ? Et cela de manière « probable », « possible », « peu probable », « non relié » ?

Ces informations doivent se trouver dans le dossier médical de manière précise et pas uniquement dans le CRF. L’absence de ces informations dans le dossier médical peut être gênant, en cas d’audit ou d’inspection. En tant qu’ARC ou TEC, tu dois t’assurer que ce qui est noté dans le CRF est bien présent dans le dossier source.

7. SAE règle n°7 : Forme tes investigateurs et tes co-investigateurs sur les SAE

Former les investigateurs à la mise en place, c’est bien. Tout au long de l’étude, c’est encore mieux. On n’est jamais trop prudent. Certaines bases peuvent être oubliées, surtout quand cela n’arrive pas souvent. Assure-toi que les co-investigateurs sont bien au courant de la manière dont on déclare les SAEs et de la définition d’un SAE. Prévois de les former en milieu de présentation de mise en place plutôt qu’en fin de mise en place : il arrive que certains investigateurs souhaitent écourter la présentation en fin de mise en place dès qu’on commence à parler de BPC.

Et toi as-tu des recommandations à faire concernant les SAEs ? Mets ton avis dans les commentaires ci-dessous !

Tu trouveras la définition d’un grade 4 selon le NCI-CTCAE version 4.03 ci-après : (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5×11.pdf

Circulaire du ministre de la santé, essai de phase I : http://circulaire.legifrance.gouv.fr/…/2016/03/cir_40619.pdf

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 7 keys to know about serious adverse events

Following the Rennes incident last January, the Ministry of Health issued a circular reminding the obligations to promoters (and to their CRO representative) regarding the reporting of hospitalizations in the clinical trials on healthy volunteers. This circular provides an understanding of what happened in this trial Phase I. However, as part of clinical trials from phase II to IV, the risk is real.

Investigators should be careful when during the participation of patients; the CRAs and the CSCs must remain vigilant! We will give you some tips on the topic of SAEs, whether you are CRA or CSC. Indeed, the promoter of the study should be informed as soon as possible to decide whether to continue the study or to stop it prematurely.

Let’s talk about practice…

SAE Rule n°1: Declare immediately SAE monitoring as well as the initial SAEs

When a center receives information, even basic on a SAE already declared, it is critical to transmit immediately the monitoring of this SAE! Indeed, it is important to keep in mind that tracking SAE is as important as the initial declaration of SAE. Some information that might seem banal can become very important for Pharmacovigilance services. So please, report the monitoring of SAE and that, within 24 hours (this is the deadline in the vast majority of clinical trial protocols) as well as the initial SAEs.

SAE Rule n°2: Do not wait for the signature of the investigator if you know that it is a SAE

You are CRA, you find an undeclared SAE in a folder and you have not met the investigator to discuss it?

You are CSC and your investigator is absent?

You can still report the SAE without waiting to the Pharmacovigilance. If changes must be made later or if the SAE must be canceled by your investigator, they will be afterwards!

A SAE must be reported without delay within 24 hours of followed its finding (by the investigator or by a member of the investigative team)

You do not have SAE forms right now? Send an email to the Pharmacovigilance 🙂

SAE Rule n°3: Report your SAE if it happens on weekends or Friday night!

Don’t wait for the following Monday to report it. Indeed, important things can happen during the weekend and in addition, if the declaration is not made in time, it will be a violation of the GCP. Your principal investigator and co-investigators must be aware that they must make the declaration within 24 hours mandatory, even during the weekend. The fact that you are not there is not a reason. Spread the message!
If you do not have the proper form, you can declare a SAE with a minimum of information and this by email. Indicate in:

1. N° protocol
2. Center number / name of the principal investigator
3. Patient initials (if allowed by the protocol) / patient number
4. Name of the SAE or symptoms

SAE Rule n°4: Declare your SAE even if your patient is hospitalized in another hospital and that you do not have reports!

Same, you can complete your SAE form with the information available. You need at minimum a SAE title (e.g. « Symptoms »).

SAE Rule n°5: The AEs of grade 4 are potential SAEs

The definition of grade 4 according to the NCI-CTCAE version 4.03 is: « put into play the vital prognosis, emergency response indicated. »

As a reminder, the definition of an adverse event is:

« According to 1 ° of Article R. 1123-39 of the Code of Public Health, any untoward medical occurrence that occurs in a person who consents to biomedical research, that this occurrence is related or not to the research or product on which this research is done. »

Clearly, an « adverse event » does not necessarily imply a causal relationship with the product studied. It may be a sign, a symptom or condition that appears or worsens during the observation period.

As a reminder, the definition of a serious adverse event is:

« In accordance with Article 6 of R. 1123-39 of the Code of Public Health, any event or adverse reaction which results in death, threatens the life of the person consenting to the research, requires hospitalization or prolongation of hospitalization, causes an incapacity or a significant or lasting disability, or results in an anomaly or birth defect, regardless of the dose administered.”

This can also be an important medical event (e.g. a spontaneous or induced abortion).

The threat of vital prognosis is one of the criteria of a SAE. Therefore, pay attention to AEs of grade 4 (e.g. in Oncology: Platelets, neutrophils, hemoglobin) that must be reported as SAEs. Get information from your investigator and medical monitor whether they consider that there is a real threat of vital prognosis. It is possible that it may be recognized as an important medical event. Ask and document the answer in your report and in your follow-up letter. Ask the investigator to do the same in his medical records.

SAE Rule n° 6: Gravity and causality

For AEs as for SAEs, the investigator must document in the medical record the gravity and causality.

1. Gravity: that is to say the grade 1, 2, 3, 4 (e.g.in Oncology) or « light », « Moderate » and « Severe » (for other pathologies).
2. Causality: that is to say to what it is related: to the treatment? To the study? Or to something else? And this by « probable », « possible », « unlikely », « not connected »?

This information should be in the medical record accurately and not only in the CRF. The absence of this information in the medical record can be annoying in case of audit or inspection. As CRA or CSC, you must make sure that what is noted in the CRF is present in the source folder.

SAE Rule n° 7: Train your investigators and your co-investigators on the SAEs

Train investigators in the implementation, it is good. Throughout the study, it is even the better. One is never too careful. Some bases can be forgotten, especially when it does not happen often. Make sure that the co-investigators are well aware of how SAEs are reported and the definition of a SAE. Plan to train them in the middle of implementation presentation rather than at the end of implementation: it happens that some investigators want to shorten the presentation at the end of implementation as soon as you start talking about GCPs.

And you, do you have any recommendations regarding SAEs? Put your opinion in the comments below!

You will find the definition of a grade 4 according to the NCI-CTCAE version 4.03 herein: (http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5×11.pdf
Circular of the Ministry of Health, trial of Phase I:

http://circulaire.legifrance.gouv.fr/…/2016/03/cir_40619.pdf{:}