{:fr}Rédigé par Fateh Cheklat & Sophie Hammer
Intersection des acteurs de la recherche clinique
Les promoteurs ou les laboratoires pharma ont mis en place un système ramifié pour évaluer les traitements ou dispositif médical,… élaborés lors de la recherche clinique :
- Un service prend en charge la rédaction d’un protocole (projet) et la vérification des données cliniques ;
- Un service s’occupe de la biométrie, c’est-à-dire du traitement et de l’analyses des données recueillies ;
- Un ou plusieurs centres proposent aux patients ou volontaires sains de « tester » les précieux produits ou dispositif médicaux et recueillent les données des patients inclus.
Dans chaque service, un ou plusieurs acteurs assurent l’interface avec d’autres services entre lesquels il faut une communication documentée en permanence.
La communication entre ces différents services est réalisés par trois acteurs clefs :
- Attaché de recherche clinique (ARC) coté recherche clinique (promoteur),
- Data manager (DM) coté biométrie (promoteur),
- Technicien d’études cliniques (TEC) coté centre d’investigation (site de recherche clinique).
En général, les trois ont en commun des compétences scientifiques, mais l’ARC a plus de connaissances médicales et administratives , le DM possède des connaissances informatiques et de gestion des données, et le TEC a des connaissances médicotechniques.
L’objectif de cet article est d’aborder les différentes tâches effectuées le long de toute l’étude par ces trois acteurs, les difficultés rencontrées par chacun et de préciser les activités où ils collaborent, interagissent et communiquent le plus.
Donc commençons par énumérer les activités de chacun tout au long de l’étude.
I. Les différentes tâches le long de l’étude
1. Phase de préparation
| DM | ARC | TEC |
| Biométrie | Recherche clinique | Centre d’investigation |
| Protocole de l’étude (référence) | ||
| Rédiger le « data management plan »
Préparer le CRF papier Créer la base de données Tester la fiabilité de la base de données Programmer des tests de cohérences et de présence Etablir des messages d’erreurs types et des réponses attendues …. Rédiger le « data validation plan » Rédiger le guide de remplissage de CRF Rédiger les spécifications en cas d’importation des données (laboratoires centralisés) Choisir le mode de saisie Former les ARCs sur le CRF |
Préparer le formulaire de consentement éclairé et la note d’information au patient
Préparer les soumissions règlementaires aux différentes autorités : ANSM, CNIL, CCTIRS, CPP, CNOM…etc. Effectuer la faisabilité puis la visite de sélection auprès des centres Préparer et réaliser la mise en place de l’étude sur les différents centres participants. S’assurer de la livraison des CRF/kits prélèvements/ traitement sur tous les centres participants Former les investigateurs et les TEC sur le CRF |
Dans certains cas Recevoir la proposition de participation à l’étude et la communiquer à l’investigateur,.
Dans certains cas Préparer le tableau des et honoraires investigateurs, Préparer la mise en place au sein du centre Participer à la réunion de la mise en place Faire la liste des patients potentiellement incluables et remettre la liste à l’investigateur Créer des outils de travail (fiche infirmière recensant les actes à réaliser lors de chaque visite, fiche de suivi des traitements concomitants, fiche de suivi de l’historique médical du patient, fiche de suivi des évènements indésirables, …) Dans certains cas préparer le modèle d’ordonnance pour l’attribution des traitements |
2. Phase de déroulement
| Vérifier et valider la saisie
Lancer les tests de cohérence Générer des listings pour revue des données Générer des « Data Clarification Form » (DCF) ou queries manuelles/automatiques et les envoyer à l’ARC Valider les données après la correction Réconcilier la base de données clinique et la base de pharmacovigilance ou matériovigilance Coder les termes médicaux et traitements respectivement sous MeDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) et WhoDrug Rédiger des rapports de data management Concevoir les tables d’export de données pour analyse. |
Vérifier le bon déroulement de l’essai dans chaque centre dont il est responsable :
S’assurer que le centre inclut des patients et aider l’investigateur à trouver des solutions en cas de difficultés Vérifier la présence et la conformité du consentement éclairé de chaque patient participant au projet Vérifier que les données reportées sur CRF sont identiques à celle existantes dans le dossier médical du patient. Editer des DCF manuelles sur site en cas de non-conformité entre le CRF et le dossier source ou en cas de question et vérifier les corrections apportées par le centre Vérifier si le centre respecte le protocole et la règlementation en vigueur et identifier les déviations au protocole et aux Bonnes Pratiques Cliniques (BPC). Suivre la résolution des problèmes constatés et proposer des solutions à l’investigateur Vérifier la bonne tenue du classeur investigateur et s’assurer que tous les documents règlementaires sont présents Vérifier la bonne attribution des traitements, l’observance du patient et la comptabilité globale à la pharmacie Faire un rapport au chef de projet de l’avancée de l’étude et des problèmes rencontrés sur site. |
Participer à l’inclusion des patients
Appeler le système IVRS (Interactive voice response) ou utiliser l’IWRS (Interactive Web Response System) pour demander la randomisation d’un nouveau patient, Appeler l’IVRS/IWRS pour demander l’allocation des traitements, Aider l’investigateur à déclarer les évènements indésirables graves dans les 24h suivant la prise de connaissance par le médecin. Contacter la CRO ou le promoteur pour demander une levée de d’aveugle en cas d’évènement indésirable grave, sur demande de l’investigateur, Organiser et gérer les visites et les examens des patients, coordonner la venue du patient dans les différents services Préparer les kits de prélèvement sanguin Envoyer les échantillons au laboratoire centralisé Faire des manipulations pharmacocinétique et pharmacodynamique (paillasse) Remplir le CRF Répondre aux DCF Mettre à jour le classeur investigateur et s’assurer que les documents du centre sont à jour (liste des patients, liste de délégation des tâches, etc) Préparer la venue de l’ARC pour la vérification des données |
3. Phase de clôture
| Geler la base de données une fois que toutes les données ont été monitorées et revues par le DM, et toutes les DCF résolues.
Extraire les données et les envoyer au statisticien |
Faire la visite de fermeture de centre
S’assurer de la présence de tous les documents réglementaires dans le classeur investigateur S’assurer de la destruction ou du renvoi de tous les traitements de l’étude et des kits de biologie Archiver les CRF et toute les correspondances |
Archiver les dossiers sources et toute les correspondances |
Qui dit interactions dit demandes, échanges, et, malheureusement, parfois des malentendus.
II. Les difficultés rencontrées
1. Par le TEC
Les médecins investigateurs ont souvent une lourde charge de travail et peu de temps à accorder à la recherche clinique. Le TEC doit donc anticiper et préparer au mieux tous les documents nécessaires pour être sûr que l’investigateur n’oublie aucune donnée.
De même, l’équipe hospitalière n’est pas toujours habituée à intervenir sur les essais cliniques et, souvent, cela représente une charge de travail supplémentaire dont ils ne comprennent pas l’intérêt au premier abord. Le rôle du TEC est également de leur expliquer l’intérêt de ces actes supplémentaires et de s’assurer que l’équipe y pense en créant des outils adaptés à chaque étude.
Il peut parfois être frustrant pour un TEC de constater que, malgré tous ses efforts, un examen n’a pas été fait ou une donnée n’a pas été notée dans le dossier source du patient par le médecin investigateur, cela crée donc des données manquantes, que l’ARC lui demandera lors des visites de monitoring. Le TEC doit donc mettre en œuvre des actions qui éviteront que la situation ne se représente à l’avenir : formation des équipes, modification des outils, …
2. Par l’ARC
Comme pour le TEC, l’ARC peut également avoir du mal à obtenir un rendez-vous avec le médecin investigateur, du fait de son planning chargé. L’ARC a souvent quelques minutes seulement pour discuter des éventuels problèmes rencontrés sur site, il faut, là aussi, bien s’organiser afin de ne rien oublier.
L’ARC peut être amené à travailler avec des centres qui n’incluent pas le nombre de patients escompté. L’ARC doit alors relancer régulièrement le centre, identifier les difficultés et fournir des solutions. Pour de multiples raisons, il arrive que le centre n’accorde pas suffisamment de temps à l’étude, il faut donc réussir à motiver l’équipe afin que les objectifs soient respectés.
3. Par le DM
Le DM doit revoir toutes les données de l’étude, n’étant pas sur site, il peut avoir du mal à comprendre ce que le TEC a voulu dire en remplissant le CRF électronique, surtout dans les champs libres. De même, une donnée peut sembler logique aux TEC et aux ARC qui ont accès aux données sources, ce qui n’est pas forcément le cas à distance.
III. Conclusion
Le DM, l’ARC et le TEC doivent travailler en complémentarité pour assurer le recueil de données de qualité car l’objectif final est l’évaluation d’un produit de l’étude qui permettra, peut-être, d’aider de futurs patients.
Le DM doit construire un CRF et une base de données répondant aux exigences de protocole et s’assurer de bien expliquer comment l’utiliser aux différents acteurs de recherche clinique (chef de projet, ARC, TEC, Investigateur). Il doit également communiquer avec l’ARC et l’investigateur sur les incohérences ou déviations reportées dans la base de données.
L’ARC doit bien former les investigateurs et leurs personnels sur l’étude, dans tous les détails et insister sur l’importance des données à récolter. Il doit garantir un suivi minutieux des activités des centres dont il est responsable et accompagner (formation, conseils, logistique) les investigateurs et les TEC pour le bon déroulement de l’essai clinique Il doit détecter toute déviation et données manquantes tout au long de l’étude et reformer les centres s au protocole ou faire une rappel des bonnes pratiques cliniques si nécessaire.
Le TEC est le socle de la recherche clinique, il assiste l’investigateur et l’équipe de soins et veille au bon déroulement de l’étude sur site Il doit anticiper les erreurs habituelles de centre pour prévenir des éventuelles déviations protocolaires et de données manquantes qui auront un impact négatif sur l’analyse des données.
Aux 3 agents de former, d’informer, d’anticiper, de vérifier, de s’assurer, de communiquer, d’agir et de réagir au bon moment.
Référence
Pour plus d’informations sur les métiers d’ARC, de TEC et de DM, vous pouvez consulter les articles suivants :
Toute la vérité sur le métier d’ARC (https://blogdelarechercheclinique.com/toute-verite-sur-metier-darc/)
ARC, TEC, comment bien choisir son poste ? (https://blogdelarechercheclinique.com/arc-et-tec-comment-bien-choisir-son-poste/)
Ce qu’attendent les médecins investigateurs des ARCs et des TECs (https://blogdelarechercheclinique.com/ce-quattendent-les-medecins-investigateurs-des-arc-et-tec/)
Rôle et tâches d’un Data Manager Clinique (https://blogdelarechercheclinique.com/role-taches-dun-data-manager-clinique/)
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{:}{:en}By Fateh Cheklat & Sophie Hammer
At the intersection of clinical research actors
Promoters or pharma laboratories have implemented a branched system to evaluate treatments or medical device … developed in clinical research:
- A service takes over the drafting of a protocol (project) and verification of clinical data;
- A service takes care of biometrics, that is to say, the processing and analysis of collected data;
- One or more centers propose to patients or healthy volunteers to « test » the valuable medical products or medical devices and collect data of patients included.
In each service, one or more players provide the interface with other services between which there must be continuously a documented communication.
The communication between these various services is done by three key players:
- Clinical Research Associate (CRA) on the side of clinical research (promoter),
- Data manager (DM) on the side of side biometrics (promoter)
- Clinical site coordinators (CSCs) on the side of investigation center (clinical research site).
In general, the three have in common scientific competences, but the CRA has more medical and administrative knowledge, the DM has computer knowledge and data management, and the CSC has medical and technical knowledge.
The objective of this article is to address the various tasks performed throughout the entire study by these three players, the difficulties faced by each and to specify activities where they collaborate, interact and communicate more.
So let’s start by listing the activities of each throughout the study.
I. The various tasks throughout the study
-
Preparation phase
| DM | CRA | CSC |
| Biometrics | Clinical Research | Investigation center |
| Study protocol (Reference) | ||
| Writing the « data management plan »
Preparing the CRF paper Creating database Testing the reliability of the database Programming coherence and attendance tests Establishing standard error messages and expected responses… Writing the « data validation plan » Writing the CRF filling guide Writing specifications in case of import of data (centralized laboratories) Selecting the input mode Training CRAs on the CRF |
Preparing the informed consent form and the information note to the patient
Preparing regulatory submissions to the various authorities: ANSM, CNIL, CCTIRS, CPP, Medical board… etc. Performing the feasibility and the screening visit with the centers
Preparing and implement the study on the different participating centers. Ensuring the delivery of CRF /sampling kits/ processing on all participating centers Training investigators and CSCs on the CRF |
In some cases, receive the proposal for participation in the study and communicate it to the investigator,
In some cases, prepare the table and investigator fees, Preparing the implementation within the center Attending the implementation meeting Listing the potentially includable patients and give the list to the investigator
Creating work tools (nurse sheet listing the acts to perform during each visit, tracking sheet of concomitant treatments, tracking sheet of the patient’s medical history, tracking sheet of adverse events…) In some cases, prepare the prescription model for the allocation of treatments |
-
Process phase
| Checking and confirming the entry
Starting the consistency tests Generating listings for data review Generating « Data Clarification Form » (DCF) or manual / automatic queries and send them to the CRA Validating data after the correction Reconciling the clinical database and pharmacovigilance or medical device vigilance base Coding medical terms and treatments respectively under Medra (Medical Dictionary for Regulatory Activities) and WHODRUG Writing data management reports Designing export data tables for analysis. |
Verifying the success of the test in each center which he is responsible:
Ensuring that the center includes patients and help the investigator to find solutions in case of difficulties Checking the presence and compliance of the informed consent of each patient participating in the project Checking that the data reported on the CRF are identical to that existing in the patient’s medical record. Editing DCF manuals on site in case of any discrepancy between the CRF and the source file or in case of questions and checking the corrections made by the center Checking if the center follows the Protocol and the regulations in force and identifying deviations to the protocol and Good Clinical Practices (GCP). Following the resolution of identified problems and proposing solutions to the investigator Checking the proper keeping of the investigator workbook and ensuring that all regulatory documents are present Checking the correct allocation of treatments, patient compliance and overall accounting at the pharmacy Making a Report to the project manager of the progress of the study and problems encountered on site. |
Participating in the inclusion of patients
Calling IVRS system (Interactive voice response) or use IWRS (Interactive Web Response System) to request the randomization of a new patient, Calling the IVRS / IWRS to request the allocation of treatments, Helping the investigator to report serious adverse events within 24 hours of becoming aware by the doctor. Contact the CRO or promoter to request an un-blinding of the study in case of severe adverse events, on request of the investigator, Organizing and managing visits and examinations of patients, coordinating the arrival of the patient in different services Preparing blood collection kits Sending samples to centralized laboratory
Making pharmacokinetic and pharmacodynamic manipulation (bench) Filling the CRF Answer to DCFs Updating workbook investigator and ensuring that the center’s documents are current (patient list, delegation list of tasks, etc.) Preparing the coming of the CRA for data verification |
-
Closure Phase
| Freezing the database once all the data has been monitored and reviewed by the DM, and all DCF resolved.
Extracting the data and sending them to the statistician l |
Making closure visit of the center
Ensuring the presence of all regulatory documents in the investigator workbook Ensuring the destruction or return of all study treatments and biology kits Archiving CRFs and any correspondence |
Archiving source files and any correspondence |
Interactions mean requests, exchanges, and unfortunately, sometimes misunderstandings.
II. The encountered difficulties
-
By the CSC
Investigating doctors often have a heavy workload and little time to be given to clinical research. The CSC must then anticipate and better prepare all necessary documents to ensure that the investigator does not forget any data.
Similarly, the hospital team is not always used to intervene on clinical trials and, often, this represents an additional workload that they do not understand the value at first. The role of the CSC is to explain the value of these additional actions and ensure that the team thinks of it in creating tools adapted to each study.
It can sometimes be frustrating for a CSC to realize that, despite his best efforts, a test has not been done or data was not recorded in the patient’s source file by the investigating doctor, so it creates data missing, which the CRA will ask him during monitoring visits. The CSC must implement actions that will prevent the situation from happening in the future: team training, modification of tools…
-
By the CRA
As for the CSC, the CRA may also have trouble getting an appointment with the investigating doctor due to his busy schedule. The CRA has often only a few minutes to discuss any problems encountered on site. He must, again, be well organized so as not to forget anything.
The CRA may be required to work with centers that do not include the expected number of patients. The CRA must regularly remind the center, identify challenges and provide solutions. For many reasons, it happens that the center does not give enough time to the study, the CRA must then succeed in motivating the team to ensure objectives are met.
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By the DM
The DM should review all study data, not being on site, he can have difficulty to understand what the CSC meant by completing the electronic CRF, especially in open fields. Similarly, a data may seem logical to CSCs and CRAs who have access to the source data, which is not necessarily the case remotely.
III. Conclusion
The DM, CRA and CSC must work in tandem to ensure the quality of data collection because the ultimate objective is the evaluation of a product of the study that will, perhaps, help future patients.
The DM must build a CRF and a database meeting the protocol requirements and be sure to explain how to use it to the various clinical research actors (project manager, CRA, CSC, Investigator). He must also communicate with the CRA and the investigator on inconsistencies or deviations reported in the database.
The CRA must properly train investigators and their staff on the study, in every detail and emphasize the importance of data to collect. He must ensure close monitoring of the activities of the centers which he is responsible and support (training, advice, and logistics) investigators and CSCs for the proper conduct of the trial. He must detect any deviations and missing data throughout the study and retrain centers to the protocol or make a reminder of good clinical practice if necessary.
The CSC is the foundation of clinical research, he assists the investigator and the care team and ensures the smooth running of the study on site. He must anticipate the usual errors of center to prevent any protocol deviations and missing data that will have a negative impact on the data analysis.
It is up to the 3 agents to train, inform, anticipate, check, ensure, communicate, act and react in time.
For more information on professions of CRA, CSC and DM, you can see the following articles:
The whole truth about the CRA profession (https://blogdelarechercheclinique.com/toute-verite-sur-metier-darc/)
CRA, CSC, how to choose the right position? (Http://blogdelarechercheclinique.com/arc-et-tec-comment-bien-choisir-son-poste/)
Expectations of investigating doctors from CRAs and CSCs (https://blogdelarechercheclinique.com/ce-quattendent-les-medecins-investigateurs-des-arc-et-tec/)
Role and duties of a Clinical Data Manager (https://blogdelarechercheclinique.com/role-taches-dun-data-manager-clinique/){:}
