Article rédigé par la Société Pharmaspecific, spécialiste en recherche clinique

Si tu as déjà travaillé sur des études internationales, tu as peut-être vu passer des documents relatifs à la FDA que tu n’as pas l’habitude de voir en France : FDA 1572, Financial Disclosure, Non-Debarment. Pourquoi devons-nous, en tant que français, recueillir ces documents alors qu’ils sont en relation avec l’Agence Américaine des Médicaments, la Food and Drug Administration (FDA) ? Retour sur les documents demandés et les raisons de leur recueil.

Le formulaire FDA 1572

Nous évoquions déjà ce formulaire dans notre article Le « parfait » FDA 1572 Form.

Encore appelé « Statement of Investigator Form », il s’agit d’un formulaire utilisé lorsque l’étude est réalisée dans le cadre d’une « Investigational New Drug Application » ou IND. Pour mémoire, tu retrouveras le formulaire en question ici.

Quelles sont les études concernées ?

Les études IND sont les études portant sur un médicament ou un produit biologique n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) aux Etats-Unis. Comme en France, le promoteur doit obtenir l’autorisation de l’autorité compétente (la Food And Drug Administration [FDA] aux Etats-Unis) pour pouvoir mettre en place les études IND et administrer les produits expérimentaux aux patients. L’IND application est donc la demande d’autorisation à la FDA de réaliser une étude portant sur un médicament ou un produit biologique non autorisé aux Etats-Unis.

Tu l’auras compris, les études portant sur un Dispositif Médical n’entrent donc pas dans le cadre d’une IND

A quoi sert ce formulaire ?

– Documenter que l’investigateur principal de chaque site est qualifié pour réaliser l’essai clinique. Le formulaire FDA 1572 est accompagné du CV des investigateurs principaux afin de décrire leur formation et leur expérience,

– Documenter que les lieux dans lesquels se déroulera la recherche sont appropriés pour la réalisation de l’essai clinique. Pour cela, la liste des lieux de recherche est renseignée sur le formulaire,

– D’informer l’investigateur de ses obligations quant à la loi FDA 21 CFR 312 relative aux IND. Un résumé de ces obligations se trouve dans la section 9 du formulaire. Celles-ci concernent notamment :

• le respect du protocole de l’étude,
• la lecture de la brochure investigateur,
• l’information et le recueil du consentement des patients,
• l’obtention de l’autorisation d’un comité d’éthique (Institutionnal Review Board [IRB]),
• la transmission au promoteur des évènements indésirables
• la prise de connaissance de la Brochure investigateur,
• l’information des responsabilités de chaque membre de l’équipe auquel l’investigateur délègue des tâches,
• la conservation de la documentation de l’étude et la mise à disposition en cas d’inspection.

Le formulaire FDA 1572 ne doit pas obligatoirement faire partie du dossier de soumission à la FDA dans le cadre d’une demande d’autorisation à la FDA. Cependant, selon la FDA, de nombreux promoteurs le soumettent car il contient des informations demandées par la FDA dans le dossier de soumission.

Qui doit le signer ?

Les investigateurs principaux de chaque centre.

Les investigateurs ne se trouvant pas aux Etats-Unis doivent ils également le signer ?

Oui, tous les centres participant à une étude IND doivent signer le formulaire. Donc, normalement, l’investigateur devrait connaître le 21 CFR 312 puisque, par sa signature, il s’engage à respecter cette loi. Cependant, dans sa FAQ sur le FDA 1572 datée de Mai 2010, la FDA confirme que si les investigateurs suivent les Bonnes Pratiques Cliniques de l’ICH E6 R2, version consolidée, alors, ils sont en accord avec le 21 CFR 312, hormis pour deux points :

– Les obligations des Investigational review Board (IRB) Etats-Uniens sont légèrement différents des obligations des Comités d’éthiques selon les ICH GCP E6 R2. Cependant, la FDA fourni un waiver, c’est-à-dire, une autorisation de ne pas respecter les 21 CFR. Pour cela, le promoteur doit soumettre une demande spécifique de waiver. Pour en savoir plus, tu peux consulter les recommandations de la FDA à ce sujet en cliquant ici.

– La responsabilité des IRB est plus étendue concernant les essais cliniques particuliers tels que les essais en situation d’urgence portant sur une population pédiatrique. Ces cas particuliers doivent être discutés au cas par cas avec la FDA.

La FDA recommande également aux promoteurs de faire signer aux investigateurs ne se trouvant pas aux Etats-Unis, en plus du formulaire FDA 1572, un formulaire indiquant qu’ils s’engagent à respecter la règlementation locale. Mais cela reste à l’appréciation du promoteur.

Et si un investigateur refuse de signer le formulaire FDA 1572 ?

A priori, l’étude peut tout de même être réalisée, cependant, elle ne sera pas considérée comme une IND. Ainsi, si l’étude n’a pas le statut IND et si le promoteur veut utiliser les données pour une autre demande d’IND ou une demande de mise sur le marché aux Etats-Unis, alors il devra prouver que l’étude a été réalisée en conformité avec respectivement le 21 CFR part 312.120 et le 21 CFR 314.106. C’est donc au promoteur de prendre la décision de conserver le centre ou le statut IND …

Quand faire signer ce formulaire ?

Ce formulaire doit être signé par l’investigateur avant de débuter l’étude mais après avoir reçu et pris connaissance du protocole et de la brochure investigateur.

Souvent, les promoteurs demandent de faire re-signer un nouveau formulaire FDA 1572 à chaque changement (ajout ou retrait d’un co-investigateur, changement dans une adresse, …). Cependant, en accord avec la FAQ de la FDA datée de mai 2010, il n’est pas nécessaire de refaire signer ce formulaire à chaque fois : « L’investigateur doit documenter cette information dans le dossier d’étude clinique et en informer le promoteur ».

Y a-t’il des obligations pour les études portant sur un DM ?

Comme tu l’as compris, le formulaire FDA 1572 concerne uniquement les études portant sur un médicament expérimental ou un produit biologique n’ayant pas d’AMM aux Etats-Unis. Il n’y a pas de modèle particulier prévu pour les études portant sur un DM, cependant, en accord avec le 21 CFR 812.43, l’investigateur principal doit signer une déclaration comprenant :

– L’expérience pertinente de l’investigateur principal comprenant les dates, le lieu et le type d’expérience, si applicable.

– Si l’investigateur principal a été impliqué dans une étude qui s’est terminée de façon prématurée, les raisons des circonstances ayant conduit à la fin prématurée de cette étude,

– L’engagement de l’investigateur à mener l’étude en accord avec le contrat, le plan d’investigation (le protocole), l’Investigational Device Exemption (IDE : il s’agit de l’autorisation d’utiliser un DM expérimental dans le cadre d’un essai clinique), les autres règlements de la FDA applicables et les conditions de l’autorisation imposées par l’IRB ou la FDA,

– L’engagement de l’investigateur à superviser l’étude,

– L’engagement de l’investigateur à s’assurer que le consentement du patient est obtenu en accord avec les exigences règlementaires.

 Le « Financial Disclosure Form »

Ce formulaire, que nous pourrions traduire par « Formulaire de divulgation financière » sert à indiquer les éventuels liens financiers que les investigateurs ou leur époux(se) ou enfants à charge entretiendraient avec le promoteur.

Quelles sont les études concernées ?

Les études concernées sont les études IND et IDE, c’est-à-dire les études portant sur un médicament ou un produit biologique expérimental ou un dispositif médical expérimental qui contribuent à démontrer l’efficacité du produit ou les études pour lesquelles un seul investigateur a contribué de façon significative à la démonstration de la sécurité du produit à l’étude. Cependant, selon la FDA, il se peut que le promoteur ne sache pas à l’avance si l’étude peut avoir une importance dans la détermination de la sécurité ou de l’efficacité du produit, il vaut mieux anticiper les choses et recueillir les informations quant aux liens financiers, au cas où.

En effet, lors de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le promoteur doit présenter à la FDA la liste de tous les investigateurs ayant participé aux études évoquées ci-dessus (21 CFR 54.4) ainsi que la présence de liens financiers ou non avec le promoteur. En cas de liens, le promoteur doit indiquer la nature des liens qui les unissent ainsi que les mesures prises afin de minimiser les biais résultats de ces arrangements.

A quoi sert ce formulaire ?

Comme mentionné plus haut, ce formulaire sert à indiquer les liens financiers que lui ou son époux(se) ou enfant à charge entretiendrait avec le promoteur. Par liens financiers, est entendu :

– Toute compensation faite par le promoteur à l’investigateur au cas où le montant de cette compensation peut varier selon les résultats de l’étude,

– Tout intérêt commercial relatif au produit à l’étude, tel qu’un brevet, un droit d’auteur, une licence, …

– Toute participation au capital du promoteur de l’étude (stock options ou autre intérêt financier) ou toute participation au capital d’un promoteur public si l’intéressement dépasse 50 000$ durant la durée de l’étude et jusqu’à un an après la fin de l’étude,

– Touts paiements significatifs qui ont une valeur cumulée de 25 000$ ou plus du promoteur à l’investigateur ou à l’établissement de l’investigateur durant sa participation et un an après la fin de l’étude (Par exemple : subvention à l’investigateur ou à l’établissement pour financer la recherche, don d’équipements à l’exclusion des coûts relatifs aux essais cliniques et aux honoraires)

Qui doit le signer ?

Tous les investigateurs participant à un essai clinique, aussi bien les investigateurs principaux que les co-investigateurs.

Quand ce formulaire doit-il être signé ?

Ce formulaire doit être signé avant d’autoriser le médecin à participer à l’essai clinique. De même, le promoteur doit obtenir l’engagement du médecin à mettre à jour le formulaire en cas de changement de situation entre la date de début de participation jusqu’à un an après la sortie d’étude. Le promoteur doit être en possession des informations des liens d’intérêts des investigateurs à jour. La FDA conseille donc de rappeler régulièrement aux investigateurs de mettre à jour le financial disclosure form dans ses recommandations de février 2013. La plupart des promoteurs demandent donc de resigner une financial disclosure form régulièrement afin de s’assurer que ces liens soient toujours valides.

Y a-t’il un modèle à faire compléter à l’investigateur ?

Non, la FDA ne fournit pas de modèle particulier, c’est au promoteur de préparer le sien. Cependant, des recommandations sont disponibles en annexe ici.

Non-debarment certificate

En cas de non-respect des lois et des règlements, la FDA peut mettre certains investigateurs sur liste noire pendant une période définie ou pour toujours, il s’agit de la debarment list, disponible ici.

Lors d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament, le promoteur doit justifier le fait qu’il n’emploie pas ou n’emploiera pas de personne figurant sur la debarment list de la FDA, y compris pour les investigateurs. Pour cela, le promoteur doit s’assurer que les investigateurs ne figurent pas sur cette liste et le documenter dès l’essai clinique.

Aux Etats-Unis, la FDA s’appuie sur les déclarations des investigateurs via des formulaires bien définis. En France, le promoteur est responsable de suivre les informations comprises dans la FDA 1572 : il suit la composition de l’équipe de l’investigateur, les adresses des centres, … mais le cadre est plus libre. Quant à l’engagement de l’investigateur de respecter le protocole et la loi applicable, on le retrouve souvent dans le contrat de recherche clinique. La base transparence santé pourrait être un équivalent au formulaire de divulgation financière, cependant, ces informations ne sont pas analysées par les agences règlementaires ou le comité d’éthique en France. De même, nous n’avons pas d’équivalent de « liste noire » des investigateurs en France. Ces moyens, bien que parfois difficiles à recueillir pour les ARCs, est le moyen pour les Etats-Unis d’assurer des données à jour et de qualité.

As-tu déjà rencontré ses documents ? As-tu eu des difficultés à les recueillir complets, datés et signés par les investigateurs ? Raconte-nous ton expérience dans les commentaires.

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